Исследователи разработали вычислительный инструмент, который помогает выявлять молекулярные правила формирования связей в мозге. В работе показано, что определенные паттерны активности генов служат скрытой картой, направляющей нейроны к нужным областям по всему мозгу. Результаты опубликованы в Proceedings of the National Academy of Sciences.
Авторы использовали машинное обучение для анализа данных по мозгу мыши и получили свидетельства того, что химические градиенты направляют нейроны к их целевым зонам в масштабах всего мозга. По мнению исследователей, это открывает новые возможности для понимания развития мозга и причин возникновения нарушений развития.
Для работы мозга необходима сложная сеть нервных соединений. Нейроны передают сигналы через длинные отростки — аксоны, которые должны пройти через мозг и соединиться с определенными клетками-мишенями. Полная карта таких соединений называется коннектомом.
Еще в 1963 году Роджер Сперри предложил теорию хемоаффинности, согласно которой нейроны находят свои цели, ориентируясь по молекулярным градиентам — химическим сигналам, сила которых меняется в разных областях мозга. Ранее эта теория была подтверждена на простых сенсорных системах, например в зрительной системе, однако проверить ее применимость ко всему мозгу долгое время было трудно из-за его сложности.
Команда под руководством Дзигэна Койке из Университета Хиросимы и Наоки Хонды из Университета Нагои создала для этой задачи новый вычислительный подход. Ученые объединили карты активности генов и карты нейронных связей, чтобы восстановить скрытые правила проводки мозга.
В анализе использовались данные Allen Mouse Brain Atlas — открытой базы, содержащей подробные сведения о связях мозга и активности генов у взрослых мышей. Исследователи сосредоточились на дальних связях между 213 различными областями мозга и исключили очень короткие локальные соединения. В итоге они изучили 2213 основных нервных путей.
Генетическая часть анализа охватила уровни активности 763 генов в этих 213 областях. Поскольку разные участки мозга по-разному экспрессируют гены, они формируют уникальные химические ландшафты. Наложение таких паттернов придает каждой области собственную молекулярную идентичность.
Для поиска скрытых соответствий между генетическими данными и схемой связей ученые разработали алгоритм машинного обучения SPERRFY — Spatial Positional Encoding for Reconstructing Rules of axonal Fiber connectivity. Он искал совпадающие паттерны между активностью генов в точке начала нервного волокна и в его конечной цели.
Алгоритм выявил специфические градиенты активности генов, которые позволяют предсказывать, какие области мозга с высокой вероятностью будут соединены. На основе этих паттернов исследователи построили модельную карту проводки мозга мыши, исходя из предположения, что области со сходными значениями градиентов с большей вероятностью образуют связь.
При сравнении модельной карты с реальным биологическим коннектомом точность оказалась высокой. По стандартной статистической шкале, где 0 означает полностью неверный прогноз, а 1,0 — идеальное совпадение, модель на основе генов получила 0,88. Это указывает на тесное соответствие генетических паттернов реальной структуре мозговых связей.
Чтобы проверить, не объясняются ли результаты лишь физической близостью областей мозга, ученые провели отдельный тест, в котором пытались предсказать связи только по расстоянию между регионами. Такая модель показала заметно худший результат — около 0,70. Это свидетельствует о том, что генетические паттерны содержат биологические инструкции, выходящие за рамки простой пространственной организации.
Исследователи также проверили, не находит ли алгоритм случайные совпадения. Для этого они перемешали исходные данные и создали искусственные карты связей. На таких данных алгоритм не смог обнаружить сильных соответствий, что поддерживает вывод о том, что найденные закономерности отражают реальные правила проводки мозга мыши.
Более детальный анализ показал, что карта связей мозга, вероятно, работает по двухуровневому принципу. Крупномасштабную организацию между большими областями, по-видимому, определяют широкие паттерны активности генов, тогда как более локальные и детализированные паттерны управляют конкретными соединениями внутри этих областей.
Алгоритм также позволил выделить гены-кандидаты, чьи паттерны активности тесно совпадают с предсказанными градиентами. Среди них — Ephb6 и Efnb2, которые уже известны своей ролью в направлении роста нервных волокон в сенсорных системах. Модель также выделила ген Robo2, известный как рецептор навигации аксонов, а также гены, связанные с синаптической передачей.
Авторы отмечают, что у исследования есть ограничения. Один из главных недостатков связан с тем, что анализ опирался на данные об активности генов у взрослых мышей, тогда как основное формирование мозговых связей происходит на ранних эмбриональных стадиях. Поэтому паттерны у взрослых животных могут лишь частично или в измененном виде отражать исходные сигналы развития.
Кроме того, данные о нейронных связях были упрощены до бинарного формата, который фиксирует только наличие или отсутствие соединения. Такой подход не учитывает силу, плотность и объем связей, а значит, может скрывать более тонкие правила организации.
Исследование также основано на статистических корреляциях и не доказывает прямую причинно-следственную связь. Совпадение паттерна активности гена с картой соединений еще не означает, что именно этот ген вызвал формирование связи. Для подтверждения роли генов-кандидатов потребуются отдельные лабораторные эксперименты.
В дальнейшем ученые планируют применять этот метод к данным по другим видам, включая плодовых мушек, мартышек и человека. Использование более молодых, развивающихся мозгов также может дать более прямое представление о процессе формирования нейронных связей и помочь лучше понять происхождение нарушений развития мозга, возникающих при сбоях в формировании его сложной сети соединений.
