Нейробиологи выяснили, что ранняя потеря способности распознавать и запоминать запахи при болезни Альцгеймера связана с нарушением связи между клетками памяти в двух областях мозга. В эксперименте на мышиной модели заболевания исследователи смогли временно восстановить обонятельную память, стимулируя эти нейронные пути светом.
Работа также показала, что у людей с умеренными когнитивными нарушениями связь между пириформной корой, отвечающей за обработку запахов, и инфралимбической корой, участвующей в хранении и извлечении воспоминаний, заметно ослаблена. Для этого ученые проанализировали данные функциональной магнитно-резонансной томографии 183 человек с умеренными когнитивными нарушениями и 182 здоровых взрослых.
Исследователи сосредоточились на сети, которая связывает запахи с прошлым опытом. По их данным, воспоминания хранятся в физических сетях нейронов, называемых энграммами. Чтобы воспоминание восстановилось, те же клетки должны снова активироваться в правильной последовательности. Ученые предположили, что на ранних стадиях когнитивного снижения нарушается именно связь между энграммными клетками пириформной и инфралимбической коры.
Для проверки этого предположения была использована генетически модифицированная мышиная модель болезни Альцгеймера, у которой накапливаются амилоидные бляшки. Мышей обучили связывать запах лимонена с легким ударом током, формируя обонятельное воспоминание, связанное со страхом.
На следующий день после обучения животных помещали в новую среду и предъявляли тот же запах без удара током. Обычные мыши сразу замирали, ожидая неприятного события. У мышей с мутациями, связанными с болезнью Альцгеймера, в возрасте трех месяцев реакция страха сохранялась, но в четыре месяца они переставали замирать при тестировании.
Это показало, что четырехмесячные мыши, вероятно, могли закодировать воспоминание о запахе, но испытывали трудности с его извлечением на следующий день. Затем ученые пометили флуоресцентными метками энграммные клетки, которые активировались во время первоначального обучения, чтобы отслеживать их работу в реальном времени при попытке воспоминания.
Наблюдения показали, что у мышей с моделью болезни Альцгеймера помеченные энграммные клетки в обеих областях мозга были значительно менее активны, чем у здоровых животных. После этого исследователи применили оптогенетику — метод, при котором активность целевых нейронов можно точно включать или выключать световыми импульсами через имплантированное волокно.
У здоровых мышей подавление активности этих энграммных клеток светом мешало вспомнить связь между запахом и неприятным опытом. У мышей с моделью болезни Альцгеймера исследователи, напротив, подавали высокочастотные световые импульсы на нервные волокна, соединяющие клетки пириформной коры с инфралимбической корой, тем самым принудительно активируя их.
После такой стимуляции мыши с болезнью Альцгеймера замирали при предъявлении запаха, что указывало на успешное воспроизведение воспоминания. При этом оказалось, что активации клеток пириформной коры достаточно, чтобы запустить связанные с ними энграммные клетки в инфралимбической коре.
Дальнейший анализ показал, что причина естественного сбоя сигнала связана с нарушением обработки глутамата — основного возбуждающего нейромедиатора мозга. При нормальном формировании памяти происходит долговременная потенциация, то есть усиление синапсов внутри энграммной сети, зависящее от притока AMPA-рецепторов.
У здоровых мышей обучение увеличивало число функциональных AMPA-рецепторов в инфралимбической коре. У мышей с болезнью Альцгеймера этого не происходило, поэтому химический сигнал от пириформной коры оказывался слишком слабым, чтобы полноценно активировать клетки хранения памяти в инфралимбической коре.
Высокочастотная оптическая стимуляция компенсировала эту химическую слабость: принудительная быстрая активация пресинаптических нейронов искусственно вызывала резкое усиление синаптической связи. Это временно устраняло сбой коммуникации и позволяло сигналу памяти пройти по цепи мозга.
Авторы отмечают, что животные модели болезни Альцгеймера воспроизводят лишь отдельные патологические особенности заболевания, поэтому сроки потери памяти у мышей не полностью отражают развитие болезни у человека. Кроме того, использованные оптические методы требуют инвазивных хирургических и генетических вмешательств и не могут применяться как лечение пациентов.
По мнению исследователей, в дальнейшем можно изучить неинвазивные методы нейромодуляции, способные воздействовать на такие цепи памяти. Также картирование функциональной связи между обонятельными областями мозга с помощью сканирования может стать дополнительным инструментом ранней диагностики нейродегенеративных заболеваний.
